Desenvolvimento inicial da DEPO-PROVERA e CYCLOFEM como anticoncepcionais injetáveis de longa duração – Um relato pessoal por ELSIMAR COUTINHO

Depo-Provera

Resumo: Depo-Provera é o anticoncepcional injetável mais amplamente utilizado no mercado mundial atualmente. Sua associação com cipionato de estradiol foi introduzida no mundo inteiro como um anticoncepcional injetável mensal endossado pela Organização Mundial de saúde como Cyclofem (Lunelle nos EUA). Apesar dessa aceitação aparentemente sem oposição das duas preparações pela comunidade cientifica, a história de seu desenvolvimento durou quase meio século e foi repleta de dificuldades. Este autor por acaso descobriu o efeito contraceptivo da Depo-Provera em pacientes que buscavam contracepção reversível em 1996 conforme publicação na revista “Fertility and Sterility”. Apesar da falta de apoio local e financeiro dos fabricantes de Depo-provera, alguns pesquisadores realizaram os primeiros testes clínicos em uma tentativa de desenvolver Depo-Provera como contraceptivo. Uma série de dificuldades inesperadas impediu a Depo-Provera de ser aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA por 25 anos. Foram quase 30 anos de trabalho duro, centenas de novos estudos realizados por investigadores independentes, a intervenção do Congresso dos Estados Unidos e do envolvimento da Organização Mundial de Saúde para dissipar as objeções ao uso universal da Depo-Provera e sua combinação com Depo-Estradiol. Este é um relato pessoal do autor sobre a história da Depo-Provera.

Palavras-chave: Depo-Estradiol, Depo-Provera, contraceptivos injetáveis.

A Depo-Provera é atualmente o anticoncepcional injetável mais amplamente utilizado no mercado mundial. Estima-se que mais de 12 milhões de mulheres em todo o mundo usam anticoncepcional injetável. Apesar de sua aceitação aparentemente sem oposição pela comunidade cientifica desde a sua aprovação pelo FDA dos EUA em 1992, a história do desenvolvimento de Depo-Provera durou quase meio século e foi repleta de dificuldades. Sua associação com cipionato de estradiol conhecida originalmente como Cyclo-Provera foi introduzida no mundo inteiro como anticoncepcional injetável mensal pela Organização Miindial de Saúde como Cyclofem (Lunelle nos EUA).

Eu soube da existência da Depo-Provera (acetato de medroxiprogesterona- MPA) no outono de 1958, em um simpósio realizado em Kalamazoo pela Upjohn Company. Eu participei da reunião na companhia de Arpad Csapo cujo “bloqueio da progesterona” representava a espinha dorsal da teoria que considerava progesterona o hormônio responsável pela manutenção da gravidez. Csapo era um associado de George Comer, o descobridor da progesterona, nos laboratórios do Instituto Rockfeller de Pesquisa Médica, em Nova York, onde eu estava trabalhando como guest Investigator.

A Depo-Provera foi apresentada na reunião como um potente derivado de progesterona, que poderia substituir a progesterona no tratamento deficiência da progesterona, a causa, de acordo com Csapo e Comer, de aborto espontâneo e do parto prematuro. A própria progesterona era inútil a esse respeito por causa de sua meia-vida extremamente curta de seis minutos. Depo-Provera, além de ser mais potente do que a progesterona, era de ação prolongada porque era retida no musculo no local da injeção, sendo libertada lentamente ao longo e vários dias ou semanas. A Upjohn Company planejava desenvolver Depo-Provera como um tratamento para o parto prematuro e ameaça de aborto. Deixamos Kalamazoo com alguns frascos de Depo-Provera que deviam ser utilizados para avaliar a eficácia da droga no adiamento do trabalho de parto em coelhos. Estas experiências, realizadas em Nova York, foram bem sucedidas. Após o meu regresso ao Brasil, em fevereiro de 1959 tive a oportunidade de realizar o primeiro teste clinico com Depo-Provera no tratamento de trabalho de parto prematuro.

O protocolo do estudo foi preparado por Csapo e traduzido para o Português. Depois de garantir a aprovação do protocolo pelo Conselho do Hospital, comecei a inscrição dos participantes. Pelos seguintes seis meses, as mulheres que procuraram ajuda na Maternidade Climério de Oliveira, a Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, com sintomas de trabalho de parto prematuro, receberam uma injeção de Depo-Provera e repousaram. O progresso do trabalho de parto foi monitorado através de gravação de motilidade uterina e dilatação cervical. Com base na nossa experiência de sucesso no adiamento do trabalho em coelhos com progesterona a Depo-Provera, que tinha estimado que a dose necessária para inibir a atividade uterina em mulheres deveria estar na faixa de 100mg. Esta dose se mostrou, no entanto, insuficiente e teve que ser aumentada progressivamente. À medida que falhávamos em alcançar com sucesso a interrupção do trabalho de parto com doses tão elevadas quanto 4g, eu relatei a Csapo e para a Upjohn Company que o medicamento não poderia ser utilizado para interromper o trabalho de parto prematuro.  Provavelmente porque não havia nenhum tratamento alternativo para a ameaça de aborto e endometriose, a Depo-Provera foi comercializada em 1960 nos EUA para essas indicações, mas apesar dos nossos resultados negativos, essas alegações foram retiradas em 1973, quando uma avaliação Food and Drug Administration (FDA) concluiu que não havia provas suficientes de que a droga era eficaz nestas condições.

Em virtude do insucesso dos nossos estudos com a Depo-Provera, no trabalho de parto prematuro interrompemos a sua aplicação na Bahia, porém, estávamos preocupados com as reclamações do primeiro grupo de mulheres tratadas com a progesterona, que contactaram a clínica queixando-se de amenorreia de longa duração e incapacidade de conceber. Cada uma das mulheres que pertenceu ao grupo que recebeu 300mg ou mais de Depo-Provera não conseguiram conceber após o tratamento. Estávamos preocupados com esta inibição muito longa da hipófise que poderia resultar em infertilidade permanente nessas mulheres. Comuniquei a Upjohn Company sobre a nossa preocupação quando informamos nossos resultados decepcionantes. Também sugerimos que a empresa aconselhasse outros pesquisadores que realizavam estudos Semelhantes a interromper seus testes até que mais pudesse ser aprendido sobre a duração da anovulação induzida pela Depo-Provera. Depois de alguns meses de angustia, nossos medos se mostraram infundados a medida que algumas mulheres do primeiro grupo ficaram grávidas sem ter menstruado, enquanto outras menstruaram após a sua primeira ovulação. Assim que eu percebi que o tratamento era reversível, cheguei à conclusão de que poderíamos usar o Depo-Provera como um anticoncepcional injetável de longa ação. Eu relatei meus achados pra Csapo, que tinha até então se mudado da Universidade Rockfeller, em Nova York para a Universidade de Washington em St. Louis, e para o meu contato na Upjohn Company, e informado para ambos o meu desejo de desenvolver a Depo-Provera como contraceptivo injetável.

Csapo não estava interessado em contracepção e não iria se envolver com as investigações não relacionadas com o nosso projeto original, que se concentrou no controle da motilidade uterina durante a gravidez. Eu prometi continuar coordenando estudos na Bahia, uma promessa que eu mantive com a realização de estudos de supressão da motilidade uterina com compostos beta-adrenérgicos, como ritodrina, que estavam nos primeiros estágios de desenvolvimento. No entanto eu insistia em ser suprido com a Depo-Provera, a fim de investigar a sua possível utilização como contraceptivo injetável. Não foi uma tarefa simples obter um acordo com a Upjohn Company, porque eles nunca haviam se envolvido no desenvolvimento de anticoncepcionais e temiam desaprovação pela Igreja Católica. Diante da minha insistência Harold Upjohn optou por visitar as instalações no Brasil, onde ele poderia avaliar melhor as possibilidades depois de uma reunião comigo. Ele veio para a Bahia, passou dois dias discutindo vários aspectos da contracepção, que como tive o cuidado de salientar, era de grande interesse para os países em desenvolvimento. Tentei convencê-lo a me deixar investigar o possível uso da Depo-Provera como um contraceptivo injetável. Devo ter conseguido uma vez que, antes de sair, ele prometeu que eu iria receber ampla oferta da droga para a realização dos estudos. Durante os três anos seguintes,1961-1964, realizamos os ensaios clínicos com as três doses que tínhamos usado nos estudos-piloto. (riamos fornecer contracepção para um mês (50 mg),3 meses i 100mg) e seis meses(400mg). Um aumento para 1grama prolongou a duração do efeito para 9 meses ou mais. Embora Upjohn estivesse apoiando estudos de manutenção da gravidez de Csapo com uma subvenção, os estudos-piloto sobre contracepção foram realizados por minha conta e risco.

Após a conclusão do estudo, veio a tarefa mais difícil de ter os resultados inovadores
publicados. Pela primeira vez eu tive que escrever um artigo cientifico em inglês, sem a
ajuda de uma secretaria que falasse a língua inglesa. Não surpreendentemente, a primeira versão foi rejeitada sucessivamente por duas revistas porque foi mal escrito. Eu tive que procurar ajuda de Csapo para reescrever parte da introdução e o convidei para ser listado como co-autor. As agências que apoiavam seus estudos em Nova York e St. Louis foram mencionadas na nova versão. Essas mudanças proveram mais credibilidade ao artigo, originalmente de autoria minha e de José Carlos de Souza. Com a ajuda de Csapo o artigo foi aceito em 1965, mas voltou duas vezes para alterações adicionais. Um ano se passou antes que o artigo fosse publicado. Intitulado “Esterilidade reversível induzida por injeções de Medroxiprogesterona”,o artigo finalmente apareceu em 1966 na edição março — abril de “Fertility and Sterility. O estudo descreveu o uso da Depo-Provera como contraceptivo em 150 mulheres nas quais o tratamento foi mantido durante 9 meses. Após a interrupção, as mulheres foram analisadas regularmente para o retorno da menstruação ou a ocorrência de gravidez. Mais tarde, naquele mesmo ano,na edição de setembro-outubro do mesmo jornal. Csapo publicou seu próprio artigo sobre os efeitos uterinos de doses maciças de Depo-Provera. Ele manteve a esperança de que o injetável poderia ser utilizado para a manutenção da gravidez.

Logo após a publicação do artigo “Reversible Sterility” recebi centenas de pedidos de reimpressão. A imprensa internacional se reuniu na Bahia para entrevistar os descobridores do novo método de contracepção. Jornais e revistas importantes relataram a notícia da Bahia. Life Magazine tinha uma longa história sobre o desenvolvimento do novo injetável na sua edição espanhola,com a minha foto estampada na página de abertura do artigo. A publicação trouxe nossas atividades para a atenção da agência reguladora da profissão médica. O Conselho Médico local agiu imediatamente solicitando uma explicação sobre o meu desafio da decisão do Conselho, que não era permitido a médicos brasileiro ensinar a seus pacientes como evitar a gravidez.

Antes de publicarmos o artigo, realizamos seminários em que os resultados parciais dos estudos foram apresentados para a equipe da Maternidade e membro da Associação Médica local. Meus colegas incrédulos estavam preocupados com a minha participação na elaboração de um instrumento tão poderoso de controle de concepção. Suas preocupações eram compreensíveis, porque naquela época e até 1972, os médicos brasileiros não eram autorizados a instruir seus pacientes sobre como evitar a gravidez, e a Igreja Católica se opôs ao controle de natalidade como fez a maioria dos próprios médicos. No entanto não incomodado com a preocupação dos meus colegas e confiante de que minha pesquisa era benéfica para todos, segui em frente.

Com base em nossos resultados, a Upjohn embarcou em um ensaio clinico “Fase III” multicêntrico com o Depo-Provera como contraceptivo. O estudo foi constituído em 1964 para avaliar a eficácia e aceitabilidade da dose de 150mg, o que, de acordo com os nossos estudo-pitoto original mostrou que 100mg era eficaz durante 3 meses. O teste foi autorizado pela Food and Drug Administration e foi realizado em uma aplicação na Investigtional New Drug (IND), nos principais centros de pesquisa de planejamento familiar no EUA e na América Latina, incluindo no nosso centro no Brasil. Outros estudos, que foram incluídos no pedido da IND, foi um ensaio clinico de uma combinação [)epo-Estradiol 10mg com 50mg da Depo-Provera, e um estudo de 500mg da Depo-Provera, em intervalos de seis meses, todos os três com base nos estudos-piloto realizados na Bahia. Estes estudos foram realizados entre 1965 e 1971. O representante da Upjohn que estava no comando de visitas e recolhimento dos formulários dos vários centros era Paul Schwallie. Schwallie e seu sócio, JR Assenzo, tornaram-se os únicos autores deste estudo multicêntrico publicado na “Fertility and Sterility’ em maio de 1973. Nenhum dos quinze investigadores das clinicas de planejamento familiar, nem os trinta e nove médicos na prática privada utilizando a Depo-Provera administrada na dose de 150 mg a cada 90 dias, foram mencionados por nome ou filiação no artigo. A falta de reconhecimento adequado por Schwallie e Assenzc do artigo dos investigadores Bahia no desenvolvimento da Depo-Provera como um contraceptivo injetável trimestral foi uma grande decepção para nós.

Em 1967, uma outra aplicação (New Drug Application) foi apresentada à FDA pela Upjohn Company para o uso particular de anticoncepcionais de Depo-Provera. Isto foi necessário para ter a Depo-Provera promovida e utilizada como um contraceptivo nos EUA. No entanto, uma série de dificuldades inesperadas e contratempos impediram a Upjohn de ter a aprovação da FDA por vinte e cinco longos anos. Para começar,existia um ceticismo generalizado com relação a aceitabilidade pelas mulheres dos EUA de um injetável que induzia a amenorreia. Thomas J.Vecchio, que se tomou chefe de Pesquisa Clinica na Upjohn e que, como gerente do grupo de Desenvolvimento Médico que seria responsável pela elaboração e apresentação do NDA com a FDA, confessou em seu livro sobre a Depo-Provera “Birth Control by Injection” que ele próprio começou bastante cético. Este ceticismo era generalizado na Upjohn Company. No entanto de acordo com Devecchio, quando ele foi transferido para a Divisão Internacional da Upjohn em 1966, ele “encontrou investigadores de todo o mundo interessados em realizar ensaios com Depo-Provera para contracepção do qual foram se conscientizando das publicações cientificas emitidas a partir de estudos iniciais nos Estados Unidos e na América Latina”. Na verdade, o único trabalho completo que descreve o uso da Depo-Provera como um contraceptivo injetável em uma revista médica em 1966 foi o nosso artigo publicado em março do mesmo ano, na “Fertility and Sterility’. Os investigadores que DeVecchio encontrou dispostos a realizar ensaios de utilização da Depo-Provera como um contraceptivo em 1966 aprenderam sobre o potencial contraceptivo de MPA daquela publicação única ou a partir da imprensa leiga, que’ divulgou a descoberta em todo o mundo. Na Upjohn,.a atmosfera permaneceu bastante desfavorável por um longo período de tempo. DeVecchio descreveu o clima na empresa quando se tornou chefe de pesquisa Clínica em 1966 da seguinte forma: “Eu encontrei a gestão na divisão internacional tão cética quanto o resto da empresa sobre a aceitabilidade do método, de modo que apenas dois pequenos estudos internacionais tinham sido instituídos no momento da minha transferência, que foi um afastamento da política usual”. Ele também se queixou da indisponibilidade de fundos para apoiar o desenvolvimento da Depo-Provera como contraceptivo. “Em 1966 era a politica da Upjohn ter suas subsidiárias no exterior pagando pelos estudos feitos em seus países, portanto o orçamento de pesquisa clínica central da Divisão Internacional era minúsculo. Eu não tinha fundos atribuídos aos estudos da Depo-Provera, inicialmente, por isso eles foram iniciados com praticamente nenhum apoio financeiro da empresa, nossas únicas contribuições foram o fornecimento de medicamentos, protocolos e informações. Esta experiência sem precedentes de ensaios clínicos em grande escala sendo realizados no exterior sem subsídios financeiros da empresa patrocinadora é uma indicação do interesse dos investigadores e dos seus apoiadores (e falta de interesse por parte da empresa, eu gostaria de acrescentar). Na verdade o único grande apoio que eu tinha da gestão da Upjohn durante os primeiros anos em que o potencial da Depo-Provera como contraceptivo estava sendo investigado em nossa clinica, provavelmente veio de Harold Upjohn após sua visita à Bahia. Ele assegurou que iria me fornecer a droga, mesmo após Csapo e eu termos tomado caminhos diferentes. Era, portanto sem o financiamento da empresa e sem apoio local que nós continuamos com outros ensaios clínicos, tentando desenvolver outras alternativas possíveis para o uso de anticoncepcionais de Depo-Provera, A fim de proporcionar um regime cíclico que permitisse que as-mulheres sangrassem de modo semelhante ao ciclo menstrual, eu propus a associação da Depo-Provera, com um éster de estradiol. Como Upjohn demorou a responder aos meus reiterados pedidos para me fornecer um éster de estradiol em uma suspensão aquosa, eu decidi usar hexabenzoato de estradiol (benzagynoestril AP) fabricado no Brasil por Silva Araujo Roussel. Mais tarde, recebi uma oferta de cipionato de estradiol da Upjohn, que se tomou o segundo éster a ser utilizado em nosso estudo-piloto. No entanto, como ambos ésteres tinham óleo como solvente e não poderiam ser misturados com o excipiente à base de água em que a Depo-Provera era suspensa, eu tive que dar a meus pacientes duas injeções. A fim de simplificar o procedimento, eu tentei misturar as duas fases, na mesma seringa, após agitação vigorosa, uma emulsão temporária formou-se tornando-se possível injetar os dois componentes de uma única vez.Eu também achei que poderíamos obter um melhor controle do ciclo, sem penda de eficácia por ter doses de 5 mg de éster de estradiol e 35 mg de Depo-Provera. Com esta dosagem mais baixa realizamos os ensaios clínicos e apresentamos os resultados para publicação em janeiro de 1967 para o “Journal of Reproduction and Fertility”.

Desta vez, levou apenas um ano para ver o nosso artigo impresso. A combinação que mais tarde foi chamada de Ciclo Provera, foi uri sutesfeio. Com a descoberta do efeito contraceptivo de longa ação reversível da Depo-Provera, na qual fornecia uma opção de três tratamentos alternativos oara 1,3 e 6 meses, e a formulação da injeção mensal combinada, a Upjohn tinha dois produtos para o desenvolvimento imediato e rápida introdução. No entanto, os novos produtos foram, sem dúvida, revolucionários, porque eles interferiam radicalmente no ciclo menstrual, suprimindo a ovulação e a menstruação, os dois fenômenos mais abertamente associado com a feminilidade. Oposição aos novos métodos eclodiu em muitos países, mas durou mais tempo e foi mais feroz nos EUA, Demorou quase trinta anos de trabalho duro, centenas de novos estudos realizados por investigadores independentes, a intervenção do Congresso dos EUA e do envolvimento da Organização Mundial de Saúde par aplacar os críticos e dissipar as objeções ao uso universal da Depo-Provera e sua combinação com Depo-Estradiol. De 08 a 10 de agosto de 1978, o Congresso Select Committee on Population of the US House of Representives 195th realizou audiências sobre a Depo-Provera após a decisão pela Food and Drug Administration de não aprovar o injetável como contraceptivo. Na sequência da decisão da FDA, de acordo com o representante presidente do Comitê, J.H.Scheur, a Comissão ou Ministros da Saúde de vários países, que solicitaram a Comissão Especial sobre População examinar a decisão da FDA por causa do seu impacto sobre milhões de mulheres nos países em desenvolvimento que dependia da Depo-Provera como contraceptivo.

Considerou-se que com uma sondagem adicional em outros países em desenvolvimento poderia tomar decisões melhores e mais informadas sobre o seu próprio uso da Depo-Provera. Sr. Scheur salientou na sessaõ de abertura que a decisão da FDA de não aprovação foi apoiada pela National Women”s Health Network e the Health Research Group, uma subsidiaria da Public Citizen Group , de Ralph Nader. Estes grupos argumentavam, disse ele, que a droga causava tumor em cães beagles, e estava associada ao câncer em humanos, causa de infertilidade temporária e permanente e poderia causas defeitos no bebê.

Meu depoimento em Washington ocorreu no segundo dia das audiências, quando soube que a Comissão Especial de População estava solicitando ao Congresso dos EUA a dar quatro milhões de dólares a Organização Mundial de Saúde em Genebra para realizar estudos longitudinais em usuárias da Depo-Provera para verificar se as preocupações de-alguns grupos de-gires foram-fundadas ou não em fatos. A Upjohn já não era a única parte interessada na questão. O Congresso dos Estados Unidos e a Organização Mundial de Saúde estavam negociando para ajudar a tornar o único injetável de longa ação disponível para todo o mundo. A Organização Mundial de Saúde em uma série de estudos realizados em um período de dez anos, descobriu que a maioria das objeções levantadas por grupos de consumidores, alguns cientistas e os meios de comunicação eram infundadas e que a Depo-Provera poderia ser usada em programas de planejamento familiar como qualquer outro contraceptivo. Em um comentário sobre a Depo-Orovera publicado em 1983, Fraser e Holck, que participaram do grupo de trabalho dat)MS sobre anticoncepcionais injetáveis que investigaram o composto, ficaram intrigafclos com a animosidade provocada por este anticoncepcional injetável e considerou a oposição de grupos de consumidores e outros adversários da Depo-Provera um fenômeno interessante, já que quase todas as avaliações cientificas relatadas em milhares de publicações, concluía que é um excelente método contraceptivo, que na época não teve que enfrentar maiores problemas não resolvidos do que qualquer outro contraceptivo, por exemplo: a pílula anticoncepcional oral ou o dispositivo ultra-uterino. A extensa revisão da história da Depo-Provera de Fraser e Holck, que listava oitenta-e três referencias falhou. No entanto, assim como aqueles outros usuários revisadored, de modo a incluir o nosso trabalho inovador publicado em março de 1966 na edição de abril da na “Fertility and Sterility’. Na verdade, mesmo DeVecchio, que me encontrou várias vezes e que certamente soube do efeito contraceptivo do injetável em nossos estudos na Bahia, não conseguiu reconhecer o nosso estudo pioneiro. Por que este trabalho tem sido ignorado pelos críticos continua a ser um mistério para mim.

Quarenta anos se passaram desde que eu comecei a trabalhar com a Depo-Provera e trinta e três anos desde que o nosso trabalho foi pubticado na “Fertility and Sterility’, propondo seu uso e mostrando a sua eficácia ggmo um contraceptivo em doses crescentes de 3 e 6 meses. Embora eu não teialia recebido nenhuma compensação material da indústria por nossa inventividade, estou contente de ver que o produto continua sendo usado por milhões de mulheres em todo o mundo que se beneficiam de suas qualidades únicas de simplicidade, segurança e conveniência. Com o meu colaborador JC de Souza, também estou feliz por ter concebido e demonstrado a eficácia da formulação injetável, que acabou por ser o melhor entre os testados pela OMS em seus estudos comparativos. É irónico que o país onde o primeiro estudo foi realizado em 1965, foi o último a ter o produto no mercado.

Elsimar M. Coutinho.